全國統(tǒng)一熱線：400-800-5713
藥品檢驗(yàn)用標(biāo)準(zhǔn)品和對照品，根據(jù)2005年版《中華人 民共和國藥典》中的定義，系指用于鑒別、檢查、含量測定 的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。就像衡器用的砝碼一樣，用標(biāo)準(zhǔn)砝碼去稱量 物品的質(zhì)量。因此，在使用過程中如同標(biāo)準(zhǔn)砝碼，否則被稱 量物品的質(zhì)量就不能被準(zhǔn)確地測量。
2005年版《中華人民共和國藥典》的凡例規(guī)定，標(biāo)準(zhǔn) 品、對照品(不包括色譜用的內(nèi)標(biāo)物質(zhì))均有國務(wù)院藥品監(jiān) 督管理部門的單位制備、標(biāo)定和供應(yīng)。標(biāo)準(zhǔn)品系指用 于生物檢定、抗生素或生化藥品中含量或效價(jià)測定的標(biāo)準(zhǔn) 物質(zhì)，按效價(jià)單位(或 g)計(jì)，以國際標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行標(biāo)定；對照 品除另有規(guī)定外，均按干燥品(或無水物)進(jìn)行計(jì)算后使 用。對照品、標(biāo)準(zhǔn)品的建立或變更其原有活性成分的含量， 應(yīng)與原對照品、標(biāo)準(zhǔn)品或國際標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行對比，并經(jīng)過協(xié)作 標(biāo)定和一定的工作程序進(jìn)行技術(shù)審定。
本文針對國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)在標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌肥褂煤?nbsp;管理過程中的一些問題進(jìn)行探討，使企業(yè)對標(biāo)準(zhǔn)品和對照 品的使用和管理更為規(guī)范。
1 標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返馁徣胧褂门_賬
在檢查過程中，我們發(fā)現(xiàn)部分企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返?nbsp;購入使用臺賬不完整，缺少購入時(shí)間、編號(或批號)、來 源、數(shù)量、使用期限等內(nèi)容。
由于現(xiàn)在標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的法定提供單位—— 中國藥品生物 制品檢驗(yàn)所采用一年申購一次標(biāo)準(zhǔn)品和對照品，在申購目 錄上有品名、編號(或批號)，嚴(yán)格地說，當(dāng)新的標(biāo)準(zhǔn)品和對 照品申購目錄發(fā)布后，原有的標(biāo)準(zhǔn)品和對照品如與現(xiàn)申購 目錄上編號(批號)不一致。就不宜直接使用了，至少要與 新編號(批號)經(jīng)過比對后才能使用。
《美國藥典》中也強(qiáng)調(diào)當(dāng)前批(current lots)，即如果新 批號的標(biāo)準(zhǔn)品和對照品出來，不宜使用原批號的標(biāo)準(zhǔn)品和 對照品。
2 標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返膬Υ?/span>
由于標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返奶厥庑?，其儲存條件和方式非 常重要，對其穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性有很大影響。所以，當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)購入后，首先要仔細(xì)閱讀所附的標(biāo)簽和說明書中關(guān)于儲 存條件的要求，嚴(yán)格按照規(guī)定條件進(jìn)行儲存。
3 標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返氖褂谩⒐芾?/span>
這一環(huán)節(jié)在檢查中發(fā)現(xiàn)問題的比例相當(dāng)大。有了符合 要求的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，還要有規(guī)范的使用程序才能保證標(biāo)準(zhǔn)的 傳遞，但企業(yè)在這些方面往往存在較大的欠缺。
3．1 未嚴(yán)格按說明書要求使用
標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌匪降恼f明書中一般都有明確的使用 說明，如部分不穩(wěn)定的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)采用密封包裝，如安瓿瓶充 氮密封，這類標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的說明書一般要求開封后一次使用。 但實(shí)際上有的企業(yè)開瓶后分次使用，而且每次使用的問隔 時(shí)問較長，這樣可能因標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌凡环€(wěn)定而降解造成 較大的檢驗(yàn)誤差。部分對照品在使用前要求測定水分或在 一定條件下干燥后使用，但部分企業(yè)沒有按要求做，這樣就 不能準(zhǔn)確地知道標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的純度，造成較大的檢驗(yàn)誤差。
3．2 稱量過程不規(guī)范
標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)主要有三個(gè)用途，分別是鑒別、檢查和含量 (或效價(jià))測定。對于鑒別來說，只要確認(rèn)未混淆標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì) 即可，而檢查和含量測定則不同，大部分檢查項(xiàng)目和含量測 定項(xiàng)目均有明確的標(biāo)準(zhǔn)。這就要求在進(jìn)行檢驗(yàn)時(shí)要控制實(shí) 驗(yàn)誤差，而很多企業(yè)不注重這一環(huán)節(jié)，在進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)稱量 時(shí)未嚴(yán)格按照藥典等標(biāo)準(zhǔn)要求進(jìn)行，如：某含量測定要求精 密稱定對照品配制成一定濃度的對照溶液，而某些企業(yè)會 在一個(gè)可讀至0．01 mg的天平稱量僅幾毫克的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)， 目的是為了節(jié)省昂貴的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)使用量。
藥典中對于“精密稱定"的定義為：系指稱取重量應(yīng)準(zhǔn) 確至所取重量的I％o?？勺x至0．Ol mg天平的一次稱量的 最小誤差為0．01 mg，減重法需兩次稱量，誤差至少為0．02 mg。這相對于僅幾毫克的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，實(shí)際僅能準(zhǔn)確稱量至 約1％，再考慮可讀至0．01 mg天平的誤差，實(shí)際上誤差不 止0．01 mg，這樣的稱量遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足藥典關(guān)于“精密稱 定"的要求，應(yīng)至少稱量20 mg以上，而采用可讀至0．1 mg 的天平應(yīng)至少稱量200 mg以上。
3．3 制備成標(biāo)準(zhǔn)(或?qū)φ?溶液長期儲存
由于標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)價(jià)格昂貴，有的企業(yè)將標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌放渲瞥蓛淙芤海L期儲存在冰箱中，使用前再稀釋，或直 接配制為對照溶液儲存在冰箱中，長期使用。這兩種操作 不能簡單地判斷為對或錯(cuò)，關(guān)鍵在于操作是否規(guī)范，從而保 證標(biāo)準(zhǔn)的準(zhǔn)確傳遞。部分企業(yè)只是片面地考慮成本，沒有 對對照溶液的穩(wěn)定性進(jìn)行考察和對操作的規(guī)范性進(jìn)行要 求，極有可能造成較大的誤差。如果溶液不穩(wěn)定，則直接影 響檢驗(yàn)的準(zhǔn)確性。另外，由于較多的對照溶液采用對溫度 和體積較敏感的有機(jī)溶劑進(jìn)行配制，對照溶液與供試品溶 液不是同時(shí)配制，配制溫度不一致也會加大檢驗(yàn)誤差。部 分有機(jī)溶劑容易揮發(fā)，對照溶液多次使用則可能因?yàn)槿軇?nbsp;揮發(fā)造成的濃度不準(zhǔn)確，導(dǎo)致較大的檢驗(yàn)誤差。
因此，在采用這種方式使用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)時(shí)，應(yīng)在事前充分 考慮上述影響因素，并制定相應(yīng)的管理文件，從而有效控制 實(shí)驗(yàn)誤差，保證檢驗(yàn)的準(zhǔn)確性。
3．4 僅配制一份對照溶液
特別需要提出的是，由于現(xiàn)在藥品的標(biāo)準(zhǔn)含量測定方 法較多采用對照比較法，在測定過程中，僅配制一份對照溶 液容易造成因配制對照溶液過程出現(xiàn)偏差而產(chǎn)生無法進(jìn)行 識別的檢驗(yàn)誤差。因此，應(yīng)規(guī)范操作方法，同時(shí)配制兩份對 照溶液以控制檢驗(yàn)誤差。
4 工作標(biāo)準(zhǔn)品(或?qū)φ掌?的標(biāo)定
由于標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)不易購買，且價(jià)格昂貴，部分企業(yè)采取自 行標(biāo)定工作對照品的方式。這種方式本身并無不妥，使用 規(guī)范操作標(biāo)定的工作對照品，一方面，可降低檢驗(yàn)成本；另 一方面，由于一次可以標(biāo)定較多數(shù)量的工作對照品，則每次 測定稱量時(shí)可取工作對照品量多，可減少實(shí)驗(yàn)誤差。對檢 驗(yàn)工作有利，但關(guān)鍵在于如何規(guī)范操作，以保證標(biāo)準(zhǔn)可靠傳遞，并保證可溯源性及準(zhǔn)確性。
現(xiàn)在企業(yè)主要采用高效液相法標(biāo)定化學(xué)對照品，可以 參考對滴定液進(jìn)行標(biāo)定的方式標(biāo)定工作對照品，如兩個(gè)人 分別采用購入的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)標(biāo)定工作對照品，平行測定3次 以上，并應(yīng)較日常測定更為嚴(yán)格地控制標(biāo)定的相對偏差和 兩人之間的相對偏差。相對偏差符合規(guī)定的，取兩人的平 均值作為工作對照品的純度。
如果要求更為嚴(yán)格，還可以采用多臺液相色譜儀進(jìn)行 測定，相對標(biāo)準(zhǔn)偏差的控制主要根據(jù)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)和設(shè)備性能 等進(jìn)行合理的控制，如藥典規(guī)定液相色譜的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差 控制在2％ 以內(nèi)，標(biāo)定時(shí)可以控制在1％以內(nèi)或更低。
對已標(biāo)定的工作對照品進(jìn)行穩(wěn)定性考察也是 的，通過考察可確定工作對照品的保存方式、儲存溫度、使 用期限等。穩(wěn)定性考察實(shí)際上就是在較短的時(shí)間內(nèi)對工作 對照品定期進(jìn)行再標(biāo)定，以確定純度變化情況，純度變化在 可接受的范圍內(nèi)則認(rèn)為是穩(wěn)定的。
上述關(guān)于工作對照品的標(biāo)定和定期復(fù)標(biāo)的規(guī)定和方法 企業(yè)應(yīng)制定成文，并按照要求嚴(yán)格執(zhí)行，關(guān)于這一點(diǎn)在ICH Q7A中也有類似的要求。
5 結(jié)語
綜上所述，基于標(biāo)準(zhǔn)品和對照品在藥品質(zhì)量控制過程 中的關(guān)鍵作用，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在購入、儲存、使用、工作對照品 制作等環(huán)節(jié)嚴(yán)格管理、規(guī)范操作，減少在檢驗(yàn)過程中出現(xiàn)的 偏差和誤差，提高檢驗(yàn)工作的質(zhì)量和，終保證藥品檢 驗(yàn)工作的準(zhǔn)確性，從而保證藥品質(zhì)量。這也是質(zhì)量管理部 門實(shí)施GMP過程中的重要工作之一。
在線客服